骨髄巨核球造血微小環境の解明
生体の止血を司り、個体の発生から恒常性維持まで幅広い機能を持つ血小板。その血小板は骨髄で造血幹細胞から分化した「巨核球」から生み出されます。 近年、巨核球の造血は近接する他の細胞やタンパク質といった「骨髄環境」に多大な影響を受けることがわかってきました。私達はこの巨核球造血を制御する骨髄環境を明らかにし、疾患の解明や再生医療への発展に挑みます。
1.骨髄微小環境とは
骨髄は血球細胞の産生に特化した組織です。骨にパッキングされる骨髄は軟組織ですが、細胞外マトリックス、脈管系、そして間質細胞によって複雑な3次元ネットワークが構成されています。
特に『間質細胞』は骨髄内に局所的な微小環境(ニッチ)を構成し、造血幹細胞を含む各種血球前駆細胞の分化・成熟を厳密にコントロールしていることがわかってきました。
ヒトでは1日で新しく産生される血小板の数は 1000億細胞と見込まれています。個体維持に必要な血小板の数を確保するためには、巨核球の自律的な分化・成熟能力だけではなく、周囲の環境(微小環境)による高度に制御された巨核球造血制御システムが必要です。

2.巨核球造血を制御する新しい骨髄間質細胞 「PDPN陽性間質細胞」の発見
「Podoplanin (PDPN)」は血小板・巨核球膜タンパク「C-type lectin-like receptor 2 (CLEC-2)」の生体内リガンドです。我々は骨髄の中で血小板・巨核球造血を調節する新しい間質細胞「PDPN陽性間質細胞」を発見しました (Tamura S et al. Blood. 2016)。PDPNは巨核球の細胞表面に発現するCLEC-2と結合する細胞膜タンパク質です。PDPN陽性間質細胞はPDPNとCLEC-2の結合を介して巨核球と相互作用し、細動脈近傍に巨核球造血微小環境を構成することを明らかにしました。
[右図 成熟骨髄で巨核球造血微小環境を形成するPDPN陽性間質細胞(緑), 赤:巨核球系細胞, 青:細胞核]

3.骨髄造血微小環境の構築・維持メカニズムの解明に挑む
骨髄間質細胞は、私たちが発見した骨髄PDPN陽性間質細胞だけではありません。様々な間質細胞が協調し合いながら、多種多様な微小環境を骨髄の中に構築しています。私たちは「PDPN陽性間質細胞」と「巨核球造血」というキーワードのもと、複雑かつ多彩な骨髄微小環境がどのように構築・維持されているのか、そして微小環境が破綻した時に個体にどの様な異常が現れるかを明らかにしていきます。
[右図 発生過程の骨髄で環境を形成するPDPN陽性間質細胞(緑), 赤:血管内皮細胞, 灰:細胞核(Tamura S et al. JBC. 2022)]
